등록일2018-06-01
폐암은 소세포성 폐암(SCLC)과 비소세포성 폐암(NSCLC)의 두 가지로 구분된다. 비소세포성 폐암은 폐암의 약 85%를 차지하며 소세포성 폐암에 비해 상대적으로 화학요법에 강한 특성을 가지고 있다.
비소세포성 폐암 환자의 5년 생존률은 IA 단계에서는 50%에 달하지만, IIIA에서는 20%로 감소하며, 대부분의 환자들은 수술 이후에 암의 재발을 겪게 된다. 백금을 이용한 화학요법은 생존률은 5.4% 정도만 높이지만, 3등급 이상의 독성효과는 60% 이상 높이는 것으로 보고되고 있다.
본 연구는 항PD-1 항체인 nivolumab(trade name: opdivo)를 초기 비소세포성 폐암 환자에 전보조치료제로 사용하여 안정성 및 효능을 보기 위한 목적으로 디자인하였다.
2015년 8월부터 2016년 10월까지 18세 이상의 I~IIIA기 환자 중 수술 가능한 환자를 22명 모집하였다. 이 중 62%는 폐선암 환자이며, 81%는 II~IIIA 기에 해당하였다. 환자의 구성 및 특성은 아래의 표에 정리하였다. (표 1)
표 1. 환자 분포 및 특징
환자들은 3mg/kg의 용량으로 2주 간격으로 2회 투여를 받았으며, 최초 투약 후 약 4주 후에 수술을 진행하였다. 22명의 환자 중 5명에서 투여와 관련한 부작용 사례가 관찰되었으며, 3등급 이상의 부작용 환자는 1명에 불과하였다.
21명의 환자 중 20명은 nivolumab 2회 투여 후 방사선 조직 촬영 결과 분석이 가능하였다. 2명(10%)은 partial response을 보였으며, 86%에 해당하는 18명은 stable disease를, 1명은 암이 진행되었다.
그림 1. Nivolumab 처리에 대한 방사선 조직촬영 및 독성 반응 결과
그림의 환자1은 62세의 남성으로 II기의 폐암 환자로 nivolumab 투여 이후에 암의 크기가 약 35% 정도 감소하였다. 환자5는 78세의 여성으로 IIIA기의 폐암환자이며, 암의 크기가 nivolumab 투여 이후에 커져 있음을 확인할 수 있다. 이것은 면역세포가 암조직으로 침투하여 일어난 결과인 것으로 보인다. 아래의 세포 사진을 보면 nivolumab 투여 이전에는 신생세포가 많이 분포하는 것을 볼 수 있지만, 2회 투여 이후에는 약 90% 정도의 암세포가 감소하였음을 확인할 수 있었다.
20명의 환자 중 9명 (45%)에서 병리학적 반응이 나타났으며, 이 중 3명은 암세포가 완전히 사라지는 결과를 보였다. 병리학적인 반응은 PD-L1 양성과 음성 암 모두에서 나타났다 (그림 2).
그림 2. 소집단에 따른 병리학적 반응 정도
유전체의 변형, 신생항원의 생성과 병리학적 반응의 관계를 확인하기 위해 환자 12명으로부터 얻은 암 조직의 전체 염기서열 분석을 진행하였다. 암조직 당 92개의 체세포 돌연변이가 발견되었으며, 암과 관련된 주요 유전자(TP53, KRAS, CDKN2A, ARID1A, NOTCH1, RB1)의 변형도 다수 발견되었다.
11명의 환자 중 주요한 병리학적 반응을 보인 환자는 암 조직의 돌연변이 빈도가 반응을 적게 보인 환자들에 비해 높게 나타났다 (그림 3). 또한 유전자 서열의 변화 정도와 잔류암의 크기 사이에는 역의 상관관계가 확인되었다 (그림 4). 하지만 암의 PD-L1 반현과 돌연변이의 정도 간에는 상관관계가 없는 것으로 확인되었다.
그림 3. 암조직의 서열 변화 정도
그림 4. 유전자 서열 변화와 병리학적 반응성 사이의 관계
신생항원과 관련 있는 돌연변이에 대해서는 체세포 변이 정보를 통해 계산할 수 있는데, 평균적으로 원암 (primary tumor) 당 89개의 변이가 일어날 수 있는 것으로 계산되었다. 돌연변이와 관련된 신생항원 축적과 병리학적 반응성 사이에 상관관계가 있는 것으로 확인되었고, 이것은 환자 샘플로부터 얻은 결과와 동일하였다.
PD-1 저해 이후의 항암 면역반응이 돌연변이 연관 신생항원과 관련이 있다는 가설을 검증하기 위해 nivolumab 투여 때 (day -28)와 수술 이후 44일 (day 44)이 되었을 때의 신생항원 특이적 T 세포를 평가해 보았다. 47개의 신생항원 펩타이드로 CD8 림프구를 자극하고 T 세포의 클론 확장 정도를 측정하였다. 투여 전 혈액에서, 47개의 변이 연관 신생항원 중 19개에 대한 특정 T 세포 반응이 관찰되었으며, 이 중 7번에 대한 반응은 44일 샘플에서도 관찰되었다. (그림 5, 6)
그림 5. 항원 인지 실험 (펩타이드 자극 이후의 T 세포의 분열 측정)
그림 6. Nivolumab 투여 전 후의 혈중 T 세포의 빈도 분석
본 연구는 신보조 치료제로 PD-1 저해제를 투여하는 경우 원암 부위에서 암 특이적 T 세포가 증가하여 항암효능이 증대될 것이라는 가설하에 진행되었으며, 연구 결과 PD-1 저해제에 의한 T 세포의 확장이 실제로 관찰되었다. PD-1 저해제의 효과는 PD-L1의 정도에 따라 나타나기 보다는 돌연변이에 의한 신생항원의 발생 빈도와 직접적인 관계를 보임을 확인할 수 있었다. 화학요법을 이용한 신보조 치료제는 NSCLC 에서 22% 의 병리학적 반응성을 보이는 반면 본 연구에서는 45%의 반응성을 확인할 수 있었다.
하지만, 이 연구는 소수의 환자를 대상으로 한 실험으로 좀 더 많은 환자에 대한 평가를 통해 확인이 되어야 한다.
[참고문헌]
1. N Engl J Med. 2018; 378:1976-1986. doi: 10.1056/NEJMoa1716078.
Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer.
Patrick M. Forde, M.B., B.Ch., Jamie E. Chaft, M.D., Kellie N. Smith, Ph.D., Valsamo Anagnostou, M.D., Ph.D., Tricia R. Cottrell, M.D., Ph.D., Matthew D. Hellmann, M.D., Marianna Zahurak, M.S., Stephen C. Yang, M.D., David R. Jones, M.D., Stephen Broderick, M.D., Richard J. Battafarano, M.D., Ph.D., Moises J. Velez, M.D., Natasha Rekhtman, M.D., Ph.D., Zachary Olah, B.S., Jarushka Naidoo, M.B., B.Ch., Kristen A. Marrone, M.D., Franco Verde, M.D., Haidan Guo, B.S., Jiajia Zhang, M.D., M.P.H., Justina X. Caushi, B.S., Hok Yee Chan, M.S., John-William Sidhom, M.S., Robert B. Scharpf, Ph.D., James White, Ph.D., Edward Gabrielson, M.D., Hao Wang, Ph.D., Gary L. Rosner, Sc.D., Valerie Rusch, M.D., Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D., Taha Merghoub, Ph.D., Janis M. Taube, M.D., Victor E. Velculescu, M.D., Ph.D., Suzanne L. Topalian, M.D., Julie R. Brahmer, M.D., and Drew M. Pardoll, M.D., Ph.D. et al.