HANALL BIOPHARMA

초기 임신에서 Ibuprofen는 여성​의 난소 기능을 억제 할 수 있다.

임산부의 1/4 이상이 Ibuprofen을 복용하고 있고 이는 acetaminophen 다음으로 처방전 없이 살 수 있는 두번째로 가장 일반적으로 사용되는 항 진통제이다.

임신여성은 신장과 심폐기능의 기형을 이유로 24주 후 약을 피하도록 권고하지만 초기 임산부를 위한 처방은 정확하게 이루어지지 않고 있다.

“Ibuprofen은 태아 난소 생식세포의 운명에 커다란 영향을 미친다”고 Sabrina Leverrier-Penna 박사(Institute of Research in Health)는 말하고 있다.

또한 “뱃속 태아의 나이와 상관없이 세포의 성장과 분화가 감소하고 많은 세포가 죽고 생식 세포 수가 눈에 띄게 줄어드는 것을 확인을 뿐만 아니라 세포의 죽음은 약물에 노출한 뒤 빠르면 2일에 나타났으며 Ibuprofen을 제거한 후 5일 뒤에도 이러한 위해한 효과는 완전히 없어지지 않았다.”고 Séverine Mazaud-Guittot 박사는 말하였다.

따라서 이러한 현상은 태아의 난소 기관이 형성되는 동안 임산부에 의한 Ibuprofen 복용과 이로 인한 여포형성에 주는 영향에 대하여 우려가 나타났다.

“Ibuprofen 노출은 난소 세포 증식과 생존력에 영향을 주는 것으로 보이고 추가 연구를 통해 태아 난소에서 Ibuprofen의 정확한 메커니즘을 연구할 필요성있다.”고 말하고 있다.

또 다른 전문가인 James Segars (산부인과 의사, Johns Hopkins university)는 “이 하나의 보고서에 근거하여 임산부는 Ibuprofen의 복용을 멈춰야하는 충분한 증거다”라고 말하였다.

그러나 이러한 연구의 주요한 한계는 체외 조직 배양 (ex vivo) 모델은 생체내 조직 구조를 완벽하게 보여줄 수 없는 것이라고 Segars박사는 말하였다.

체외 배양은 약물을 제거할 수 없을 뿐만 아니라 생체 내의 생식세포 주위의 조직은 강하지만 체외 배양에서는 약해지기 때문에 생식 세포의 소실이 커진다.

Ibuprofen은 prostaglandin 대사를 통해 난소의 발달능력을 방해하고 특히 Ibuprofen은 cyclooxygenase 1을 억제하고 prostaglandin E2 합성을 저해시킴으로 인해 난모 세포의 생존을 촉진하는 유전자의 발현을 억제시키게 된다.

현재 연구자들은 합법적으로 건강한 임산부로 받은 185개의 태아 난소(7~12주)를 키우고 1mm³로 조직을 자르고 하나는 대조군으로 나머지는 Ibuprofen (1, 10, 100 μM)을 2, 4, 7일 동안 노출 시켰다.

 (Ibuprofen의 치료 농도는 10 μM~ 200μM이고 연구자들은 Ibuprofen은 태반을 통과하고 제대혈에서도 확인되었다.)

체외 배양의 경우 Ibuprofen의 효과는 극대화되었고 모든 임신기간에서 생식 세포 수가와 체세포 분열은 감소하고 세포 사멸은 증가하였다. 

심지어 ibuprofen의 가장 낮은 농도에서도 약에 노출된지 정확히 2일 후에 세포사명일 일어났지만 대조군에서는 세포사멸이 증가되지 않았다.

태아조직(7~12주)에 10 μM 농도의 ibuprofen을 1일 노출되었을 때 Prostaglandin E2는 66.3% (P= .0062) 감소하고 대조군에서는 난소 당 생식 세포 수는 2.6 × 10⁵ (7주), 1.3 × 10⁶ (12주)만큼 증가하였다.

7일 동안 10 μM 농도의 ibuprofen에 노출된 난소에서 전체 난소 세포는 약 50%감소하였고 같은 농도의 Ibuprofen에서 죽은 세포가 눈에 띄게 축적이 되었다 (7일에 85%, 8일 에서 12일 사이에 170% 증가). 또한 이러한 현상은 오래 배양할수록 더 심각해졌고 실험에 사용된 모든 농도의 Ibuprofen에서 최소 30% 감소되었다 (그림 1).

그림 1. 태아 난소에서의 Ibuprofen에 의해 유도된 세포 사멸 (A) Ibuprofen 처리 후 세포 사멸 % (7일, 8~12일) (B) 조직염색을 통한 난소에서의 세포 사멸 확인 (화살표 : 세포사멸 세포)

연구자들은 정량적 중합 효소 연쇄 반응 분석 (qPCR)을 통해 세포사멸은 촉진하고 세포분열을 억제하는 유전자가 활성 된 것을 확인하였다. 또한 유동세포분석(flow cytometry )과 조직 염색법(immunohistochemistry) 을 이용하여 체세포분열, 세포사멸 세포, 생식 세포를 계산하였고 효소결합면역흡착측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay)을 통해 prostaglandins를 특정하였다.

연구의 한계는 체외 배양 환경과 짧은 약물 노출이 연구의 한계이기 때문에 사람 수준의 추가 연구를 통해 임신기간 중 Ibuprofen 노출이 생식력과 재생능력에 영향을 주는지 확인되어야 할 것이라고 Mazaud-Guittot 박사는 말하였고 같은 연구그룹은 지난 해 Ibuprofen은 태아의 정소 발달에도 방해가 되는 것을 밝혀냈다.

Ibuprofen의 체외 배양 노출

임신 3개월 동안 생식세포의의 분열, 분화, 사멸 등의 복잡한 상효 작용은 난소 성숙에 중요하고 임신 16주와 20주 사이에 6~700백만개의 난모 세포가 생성된다. 그 후 태어날 때까지 1~200만개로 줄어들고 이러한 감소는 성년에서의 수정능력저하가 일어나게 된다.

<참고문헌>

1. Medscape Medical News “Ibuprofen in Early Pregnancy May Lower Daughter's Ovarian Reserve”

 https://www.medscape.com/viewarticle/892184#vp_2

2. Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo. Human Reproduction, pp. 1–12, 2018