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3가지 당뇨약이 알츠하이머 치료에 효과적이다

2형 당뇨병 치료제 3중 (GLP-1/GIP/Glucagon) 수용체 가 알츠하이머에도 효과적이라는 동물실험 결과가 2018년 Brain Reseatch 최근호에 발표되었다.

알츠하이머병이란?

알츠하이머 (Alzheimer disease)는 진행형 퇴행성 뇌질환 (progressive neurodegenerative disease)으로 기억력이 감퇴되고, 인지력이 감소하여 비정상적인 행동 등이 나타나게 되며, 아직까지 뚜렷한 치료제가 없는 실정이다. 알츠하이머의 유발원인은 아직까지 정확히 밝혀지지 않았지만 많은 원인 중 제 2형 당뇨에 의해서도 유발이 증가하는 것으로 보고되고 있다.  현재 고령화가 증가되고 있는 실정으로 알츠하이머의 치료제는 더욱 더 필요성이 대두되고 있다.

본 연구는 영국의 랭커스터대학의 크리스티안 홀쳐교수에 의해 수행되었다. 본 연구는 알츠하이머 질병을 유발된 형질전환유전자 마우스 (transgenic mice) 인 APP/PS1 마우스를 이용하였다. 알츠하이머의 개선을 평가하기 위하여 사용한 3중 수용체 (triple GLP-1/GIP/Glucagon)는 GLP-1, GIP, glucagon을 동시에 활성화시키며, 이 물질을 APP/PS1 마우스에 2달 동안 투여하였다.  

3중 수용체 (TA)의 투여에 의해서 APP/PS1마우스의 학습능력 및 기억손실에 대한 영향을 평가하기 위하여 water maze방법으로 평가하였다. Water maze 시험은 실험동물을 혼탁한 물속에 반복적으로 빠뜨려서 육지를 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하는 모델이다. 

그 결과, Fig 1과 같이 TA의 투여에 의하여 TA를 투여하지 않는 마우스에 비해서 기억력과 학습능력이 크게 개선하는 것을 확인할 수 있었으며, 육지를 찾아가는 시간이나 거리에서 정상마우스와 유사하게 평가되었다.

Fig 1. 3중 수용체 투여 후의 Water maze 시험결과

3중 수용체는 알츠하이머와 관련한 원인물질들을 효과적으로 제거하고 신경재생에 관여한다.

알츠하이머 발병의 주요원인으로 주목되고 있는 amyloid plaques를 조사하기 위하여 APP/PS1마우스 뇌조직 중 피질 (Cortex)와 해마 (Hippocampus) 부분을 이용하여 평가하였다. 그 결과 Fig 2와 같이 amyloid plaques가 정상동물 수준으로 현저하게 감소되었음을 확인하였다.

Fig 2. 3중 수용체 투여 후의 피질 및 해마에서의 amyloid plaques의 변화

또한 염증과 관련된 GFAP를 평가하였으며, GFAP는 뇌에 상해를 입거나 노화가 되면 성상세포의 증식이 활발해지고 swelling이 일어나는 데 관여하는 물질이다. Fig 3과 같이 TA에 의해서 크게 감소하였으며, 정상수준으로 개선되었다. IBA-1도 GFAP와 유사한 경향이 확인되었다 (Fig 4).

Fig 3. 3중 수용체 투여 후의 피질 및 해마에서의 GFAP의 변화

Fig 4. 3중 수용체 투여 후의 피질 및 해마에서의 IBA-1의 변화

산화스트레스와 관련한 4-HNE, 8-OHdG를 평가한 결과 Fig 5와 같았으며, TA에 의하여 크게 개선됨을 확인하였다.

Fig 5. 3중 수용체 투여 후의 피질 및 해마에서의 4-HNE와 8-OFdG level의 변화

TA는 APP/PS1마우스에서 신경손상, 염증, 산화스트레스 관련한 물질들을 크게 감소시키는 것이 확인되었으며, 이외에 신경재생, 통증 및 apoptosis과 관련한 여러 물질들에도 영향을 미치는 것으로 확인되었다.

신경재생과 관련한 Doublecortin (DCX)의 경우 Fig 6에 의하여 TA에 의하여 크게 증가되어 신경재생에도 영향을 미치는 것을 확인하였다.

Fig 6. 3중 수용체 투여 후의 Doublecortin의 변화

또한 신경전달 물질의 분비 및 신경의 성장, 신경의 생존에 관여하며 통증의 주요원인인 BDNF를 평가하였으며, 알츠하이머병에 의하여 감소한 BDNF가 TA에 의해서 정상수준까지 개선됨을 확인하였다 (Fig 7a).

시냅스 소포체막에서 발견되는 단백질인 Synaptophysin이 감소하면 학습장애 및 지체장애등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 알츠하이머에 의하여 감소한 synaptophysin이 TA에 의하여 다시 증가된 것을 확인할 수 있었다 (Fig 7b).

또한 Apoptosis와 관련한 BAX/Bcl-2의 비율을 측정한 결과, 알츠하이머에 의해 증가한 비율이 TA 투여에 의하여 감소함을 확인할 수 있었다 (Fig 7c).

Fig 7. 3중 수용체 투여 후의 BDNF, synaptophysin 및 BAX/Bcl-2의 변화

본 연구를 통하여 3중 수용체가 알츠하이머에 의한 기억력 감퇴 및 학습능력을 개선시키고, 알츠하이머 유발과 관련된 물질, 신경재생 및 통증에 관련한 물질들에 영향을 주어 알츠하이머병을 개선시키는 것으로 확인하였다. 본 연구팀은 3중 수용체가 알츠하이머 치료에 희망적인 역할을 할 것이라고 전망하였으며, 다른 퇴행성 뇌질환에서의 가능성도 제시하였다.

참고문헌

1.  “Neuroprotective effects of a triple GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease”, Brain research, 1678, 2018