등록일2017-11-23
고위험 흑색종에서의 옵디보(니볼루맙)의 치료효과
FDA, ‘옵디보’ 절제 고위험 흑색종 ‘신속심사’
BMS 적응증 추가 신청 건 ‘혁신 치료제’ 지정 이어
BMS (Bristol-Myers Squibb)의 대표적 면역항암 항체치료제인 옵디보(Opdivo, nivolumab)가 FDA로부터 일곱 번째 ‘혁신 치료제(Breakthrough Therapy)’로 지정되었다. 또한 FDA는 BMS에 의해 제출되었던 항암제 ‘옵디보’(니볼루맙)의 적응증 추가 신청 건을 접수하면서 ‘신속심사’ 대상으로 지정하였다. 이번에 제출된 ‘절제한 진행성 흑색종 적응증 추가’ 신청 건은 현재도 진행 중인 임상 3상 ‘CheckMate-238 시험’에서 도출된 자료를 근거로 제출되었던 것이다. 이 시험은 완전절제를 진행한 3b/c기 또는 4기 흑색종 환자들에게서 ‘옵디보’가 나타내는 효과를 평가하는 데 목적이 두어졌던 연구사례이다. 시험에서 ‘옵디보’ 3mg/kg을 투여받은 환자그룹은 ‘여보이’(이필리뮤맙) 10mg/kg을 투여받았던 대조그룹에 비해 재발률이 크게 감소한 것으로 분석됐다.
이상 BMS 및 언론사 보도자료 인용
본 내용은 지난 10월에 발표된 보도자료에서 언급된 임상 3상 CheckMate-238 study의 내용인 nivolumab의 진행성 흑색종 환자에 대한 효능에 대한 결과를 기초로 리뷰한 내용이다.
Nivolumab & Ipilimumab
그림1 nivolumab과 ipilimumab의 작용기전
PD-1은 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell)에서 발현되는 억제수용체(inhibitory receptor)이며, T 세포의 기능소실(exhaustion) 및 조절장애(dysregulation)에 대한 마커로 알려져있다. PD-1의 리간드 중 하나인 PD-L1은 종양세포의 표면에 발현되는 단백질로, 활성화된 T 세포가 분비하는 IFNγ에 의해 발현이 유도된다. Nivolumab은 이러한 PD-1과 PD-L1의 수용체-리간드 결합을 차단함으로써 종양세포에 대한 T 세포의 반응을 활성화시켜주는 역할을 한다.
말초림프기관(peripheral lymphoid organ)에서 항원표출세포(antigen presenting cell)에 의해 활성화된 T 세포는 CTLA-4 발현을 증가시킨다. CTLA-4는 CD28 보다 높은 결합력으로 B7 단백질과 결합하는 단백질로, CTLA-4와 B7의 결합에 의해 T 세포 활성화의 억제가 유도된다. Ipilimumab은 CTLA-4에 결합하여 B7 단백질의 결합을 차단하여, T 세포 활성화에 기여하는 역할을 한다.
Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb)은 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)를 타겟으로 하는 인간 IgG1 단일클론 항체이고, Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb)은 programmed death 1 (PD-1)을 타겟으로 하는 인간 IgG4 단일클론 항체로 전이성 흑색종 (metastatic melanoma)을 가진 환자에 대해 단일요법 및 병용요법으로 승인을 받은 면역항암제이다.
두 항체치료제 모두 T 세포의 활성을 저해하는 수용체-리간드 결합을 차단함으로써 T 세포의 활성화를 유도하여 암세포를 공격하는 기전으로 개발되었으며, 현재 승인을 받은 면역항암 항체치료제 중 가장 널리 이용되고 있다.
Ipilimumab의 경우, 2015년에 절제시술을 받은 3기 흑색종 환자에 대한 보조요법으로써의 효과를 입증하여 FDA의 승인을 받은 바 있다. 하지만, Ipilimumab 치료 환자의 절반 이상이 재발하거나 1/3 이상의 환자가 사망하였기 때문에 3기 환자에 대한 호전된 결과가 요구되었다.
항PD-1 항체인 Nivolumab은 절제수술을 행하지 않은 4기 흑생종 환자에 대해 ipilimumab에 비해 효능과 지속성이 우수하다는 것이 알려져 있다. 그 이유는 Nivolumab이 주로 종양 미세환경 (tumor microenvironment)에서 작용하기 때문이다.
임상결과
3B기, 3C기, 4기 흑색종 환자에게서 nivolumab의 보조요법으로의 투약은 상당한 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. ipilimumab보다 더 긴 무재발생존률(recurrence-free survival)을 보여주었고, 무원격전이생존률 (distant metastasis-free survival)도 ipilimumab에 비해 더 길어졌다.
그러나, 이러한 nivolumab의 효능에서의 상대적인 우수성은 PD-1의 리간드인 PD-L1의 발현패턴에 상관 없이 나타났다. 5% 미만의 PD-L1 발현을 보이는 암환자에서, Nivolumab 그룹이 275명 중 114명, Ipilimumab 그룹이 286명 중 143명에게서 암의 재발이 나타난 것으로 조사되었다. PD-L1 발현이 5% 이상인 환자의 경우, Nivolumab 그룹이 152명 중 31명, ipilimumab 그룹이 154명 중 57명의 환자가 재발한 것으로 확인되었다. (그림 2)
그림2 nivolumab과 ipilimumab의 무재발생존률 비교
이번 임상시험에서, ipilimumab 투약군의 1년 후 무재발생존률은 약 60.8%였다. 이는 EORTC 18071 trial 에서의 결과(63.5%)와 일치하는 결과이다. E1609 trial에서의 최근 결과를 보면, 암 절제술을 받은 3기 흑색종 환자는 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 ipilimumab을 투약 받았고, 12개월, 18개월째의 무재발생존률은 본 임상시험에서보다 더 높았지만, E1609는 재발률이 낮은 전이성 4기 환자는 포함하지 않은 결과이다. 반대로 본 임상에서는 4기 환자들까지도 포함되었고, 비록 Nivolumab 처리군에서는 4기 환자들보다 3기 환자들에게서 더 높은 무재발생존률을 보이긴 했지만, 4기 환자들에게서도 ipilimumab 투약군 무재발생존률 57.5%, Nivolumab 투약군 63.0%로 nivolumab의 효능이 더 우수한 것으로 확인되었다. (그림 3)
전이성 암환자에게서 확인되었던 것처럼, 암 절제 이후에 보조요법으로 투약하는 nivolumab의 효능은 BRAF와는 무관한 것으로 보였다. 그리고, 나이, 성별, 종양 stage, PD-L1 발현양 등 거의 모든 지표들에서 nivolumab 처리군이 ipilimumab 처리군에 비해 위험비(hazard ratio)에서도 더 유리한 것으로 조사되었다. (그림 4)
그림3 종양 단계별 무재발생존률에 대한 비교 그래프
그림4 질병재발 및 환자사망에 대한 분석
안전성 분석에서, Nivolumab은 ipilimumab에 비해 낮은 이상사례 (adverse event)를 보였다. 특히, grade 3 또는 4의 이상사례 발생 비율은 Nivolumab 그룹에서 14.4%로, ipilimumab 그룹의 45.9% 보다 훨씬 낮았다. 또한 심각한 이상사례 발생 비율도 ipilimumab 그룹의 40.4%에 비해 Nivolumab 그룹이 17.5%로 낮았다. (표 1)
표1 이상사례 분석
비록 두 그룹의 Quality-of-life score (QOL, 삶의 질 지수)에서는 임상적으로 의미를 부여할만한 변화가 없는 기준선에 근접한 수치를 보이긴 했지만, 투약 후 12주 동안의 결과에서는 nivolumab 그룹보다 ipilimumab 그룹에서 더 낮은 QOL 수치를 보였다. 하지만, 이 역시 임상적으로 중요한 차이는 아닌 것으로 보인다.
결론
3B, 3C, 4기 흑색종 환자들에 대한 종양 절제수술 이후에 nivolumab을 이용한 보조요법은 ipilimumab 그룹에 비해 무재발생존기간을 상당히 연장시키는 것으로 나타났으며, 발생하는 이상사례의 등급도 상대적으로 더 낮은 것으로 확인되어 보다 높은 치료 안전성을 가지고 있는 것으로 조사되었다.
참고문헌
1. N Engl J Med 2017; 377:1824-1835. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma
2. Clin Cancer Res. 2016 Aug 15;22(16):3992-8. Ipilimumab Combined with Nivolumab: A Standard of Care for the Treatment of Advanced Melanoma?
3. BMS Press release: https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-fda-accepts-bristol-myers-squi