HANALL BIOPHARMA

제 2 형 당뇨병 환자에서 혈당 조절 및 혈당 변동성에 대한 metformin 속방형 제제와 비교된 metformin 서방형 제제의 효과

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Metformin은 당뇨치료제들 중 1차 선택 치료제이다. Metformin은 혈중 포도당 농도를 낮추며, 포도당 신생합성과정 (gluconeogenesis)과 당합성 (glycogenolysis)을 억제하여 간에서 포도당 생성을 억제한다. 또한, metformin은 말초 포도당흡수 및 사용을 촉진하여 근육의 인슐린 민감성을 증가시키며, 장에서 포도당 흡수를 늦춘다.

지금까지, metformin 속방형 제제 (metformin IR)의 용량으로 500, 850, 그리고 1000mg 세가지 용량이 있으며 하루에 3번 복용된다. 하지만, 최근에 metformin 서방형 제제 (metformin XR)가 사용된다. Metformin 서방형 제제 (metformin XR)은 metformin 속방형 제제 (metformin IR)에 비해 하루 한번 복용하는 복용법, 위장관 내약성 및 복약 순응도 향상의 장점을 가지고 있다.

Metformin 속방형 제제 (metformin IR)와 metformin 서방형 제제 (metformin XR)를 비교한 리뷰 논문 이외에는, 두 제형을 직접적으로 비교한 무작위 임상시험 (randomized clinical trials)은 현재까지 없었다. 본 연구의 목적은 무작위 임상시험에서 두 제형의 위장관 내약성과 혈당조절을 비교하는 것이다.

연구 디자인 (Study design)

본 임상시험은 무작위대조임상시험으로 IRCCSS Policlinico San Matteo (Pavia, Italy)의 당뇨병과 대사성 질환 센터에서 수행됐다. 본 연구의 임상시험계획서는 IRCCSS Policlinico San Matteo (Pavia, Italy)의 연구윤리위원회에 승인을 받았으며, 헬싱키 선언 및 그 개정안을 준수했다.

첫 환자 등록일은 2014년 9월 10일 이며, 마지막 환자 방문일은 2016년 5월 4일이었다. 모든 환자들은 임상시험에 등록되기 전에 임상시험 동의서에 서명했다.

환자들(Patients)

본 연구는 식이로 잘 조절되지 않은 2형 당뇨병 백인 환자 (7.0%< HbA1c <8.5%, 18세 이상인 남여) 253명을 모집했다 (Table 1).

투약 (treatment)

환자들은 metformin 속방형 제제 (metformin IR) 복용 그룹과 metformin 서방형 제제 (metformin XR) 복용 그룹으로 무작위 배정되었으며, 최대 내성 용량으로 6개월 동안 metformin 속방형 제제 (metformin IR) 또는 metformin 서방형 제제 (metformin XR) 을 복용했다.

Metformin 속방형 제제 (metformin IR)의 평균 복용량은 2,000±1,000 mg/day 이었으며, metformin 서방형 제제 (metformin XR)의 평균 복용량은 1,000±500 mg/day 이었다 (Figure 1).

Figure 1. 연구 디자인

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 식이

임상시험 대상자들은 미국심장협회 (American Heart Association) 지침에 따라 조절된 에너지 식이 (~600 kcal daily deficit)를 시작했다.

평가 (Assessment)

임상시험에 앞서, 모든 환자들은 병력, 신체검사, 활력징후, 그리고 12-lead 심전도를 측정한 초기 스크리닝 검사를 수행했다. 기저치, 3달 후, 그리고 6달 후에, 다음의 변수들을 평가했다; 몸무게, HbA1c, 공복 및 식후 혈당, 공복 혈장 인슐린 (FPI), HOMA-IR, TNF-알파, hs-CRS, visfatin, 그리고 vaspin이었다.

결과

연구 대상자

본 임상시험에 총 253명의 환자가 등록되었으며, 이 중 125명은 metformin 서방형 제제 복용 그룹, 128명은 metformin 속방형 복용 그룹에 배정됐다 (Table 1). 253 명 환자 중, 총 235명 환자가 연구를 완료했다.

Table 1. metformin 속방형 제제와 metformin 서방형 제제를 복용한 환자 특징들

인체측정자료(anthropometric data)

6개월 후 측정치를 비교한 결과, 두 제제 모두 제제간 차이 없이 기저상태와 비교하여 몸무게, BMI, 복부 둘레를 비슷한 정도로 감소 시켰다 (P<0.05). 또한, 두 그룹 모두에서 허리둘레 또는 엉덩이 둘레의 변화가 없었다.

혈당 조절 (Glycemic control)

3 개월 후 측정치를 비교한 결과, 두 제형 모두 당화혈색소(Hb_A1c)와 식후 혈장 포도당 농도를 기저상태와 비교하여 비슷한 수준으로 감소시켰으나 (P<0.05, 두 그룹 사이에 차이가 없었다.), metformin 서방형 제제만이 기저상태와 비교하여 공복 시 혈장 포도당 농도를 감소시켰다. 그러나, 6개월 후 측정치를 비교한 결과, metformin 서방형 제제는 당화혈색소(Hb_A1c), 식후 혈장 포도당 농도, 공복 시 혈장 포도당 농도를 기저상태 (P<0.01)와 metformin 속방형 제제 (P<0.05) 보다 현저하게 감소시켰다 (Table 1).

인슐린 저항성 (Insulin resistance)

6개월 후 측정치 비교한 결과, 두 제제 모두 공복 혈장 인슐린 (FPI)와 HOMA-IR을 상당히 감소시키지만, metformin 서방형 제제가 HOMA-IR을 기저상태 (P<0.01)와 metformin 속방형 제제 (P<0.05) 보다 현저하게 감소시켰다 (Table 1).

지질 수치 (Lipid profile)

Metformin 서방형 제제는 metformin 속방형 제제에 비해 총 콜레스테롤량과 LDL-C 수치를 더 감소시켰다 (Table 1). 중성지방의 감소는 metformin 서방형 제제에서만 확인 되었으며, HDL 수치는 두 제제 모두 변화시키지 못했다 (Table 1).

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Cytokines levels와 hs-CRP

Metformin 속방형 제제와 달리, metformin 서방형 제제는 TNF-α, hs-CRP, 그리고 vaspin 수치를 감소시켰다. 또한, metformin 서방형 제제는 visfatin 수치를 상승시켰다. 6개월 후 측정치들을 비교 결과, metformin 서방형 제제는 metformin 속방형 제제와 비교하였을 때 TNF- α, hs-CRP 수치를 더 낮췄으며, visfatin 수치는 더 높였다 (Table 1 and Figure 2).

Figure 2. 연구 중 아디포사이토카인 변화

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​이상반응 (Adverse events)

이상반응은 3개월 후, 6개월 후 모두 metformin 속방형 제제군에서 더 흔하게 발생했다 (Figure 3, 4)

Figure 3. metformin 속방형 제제 및 서방형 제제 복용 시 이상반응들

Figure 4. metformin 속방형 제제 및 서방형 제제 복용 시 이상반응들

고찰

본 연구에서 metformin 서방형 제제가 metformin 속방형 제제 비교하였을 때, 혈당 조절, 지질 수치, 중성지방, 그리고 LDL-C 수치를 효과적으로 개선시키는 것을 확인했다. 이미 쥐에서 확인된 metformin의 지질 수치에 미치는 긍정적인 효과가 사람에서도 똑같이 지질 수치를 개선시키는 것을 확인했다. 또한, 본 연구진은 metformin 서방형 제제가 metformin 속방형 제제와 달리 visfatin 수치를 개선시키는 것을 확인했다. Visfatin은 지방 세포, 간, 근육, 골수, 그리고 림프구에서 발현되는 단백질이며, 인슐린 수용체에 인슐린과 비슷한 친화력으로 결합하여 인슐린을 감작하는 효과 (sensitizing effect)를 나타낸다. 이 때, visfatin이 인슐린 수용체에 결합하는 장소는 인슐린이 결합하는 장소와 다르다.

두 제제 모두 같은 성분이지만, 두 제제는 상이한 혈당 조절 능력을 보인다. 속방형 제제는 간헐적으로 혈당을 조절하지만, 서방형 제제는 지속적으로 혈당을 조절하기 때문이다. 또한, 서방형 제제의 더 나아진 혈당 조절 능력으로 인해, 서방형 제제에서 지질 및 기타 수치들 (TNF-α와 hs-CRP 수치 포함)이 더 나아진 것으로 보인다.

본 연구의 이상반응 결과는 두 제제 간 이상반응 빈도가 비슷했던 Timmins et al의 논문 결과와 다소 차이가 있었다. 왜냐하면, Timmins et al 논문과 달리, 본 연구에서는 두 제제 간의 이상반응을 직접적으로 비교하였으며 환자를 대상으로 연구했기 때문이다.

결론

metformin 서방형 제제는 제 2형 당뇨 환자에서 당 대사 조절, 지질 수치, 그리고 몇몇 아디포사이토카인 (adipocytokines) 수치를 metformin 속방형 제제에 보다 더 효과적인 것으로 보인다.