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메트포르민의 면역-매개에 의한 항암 효과

제 2 형 당뇨병 치료제인 메트포르민의 항암 효과에 대해 학계에서는 지속적인 보고가 있었으나, 효과에 대한 메카니즘은 충분히 이루어지지 않았습니다. 하지만 최근 PNAS에 게재된 연구에 따르면 메트포르민이 면역 매개를 통해 항암효과를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 

메트포르민은 CD8+Tcell를 매개로 종양 성장 억제

[그림 1] 메트포르민과 면역세포의 연관성 

BALB/c mouse와 SCID mouse의 피부에 RLmale1(mouse 백혈병 세포주)를 접종하고 7일 후 메트포르민을 투여한 결과(그림 1의 A) BALB/c mouse에서 종양의 크기가 점차 감소하였으며, 메트포르민 2차 투여 (secondary challenge)시에도 종양이 아예 재발현되지 않았습니다. 반면에 SCID mouse는 메트포르민의 투여 후에도 종양의 크기가 감소하지 않고 계속 증가하였습니다. 이것으로 메트포르민의 종양 축소 효과는 면역 세포 역할을  확인할 수 있었습니다. 이런 종양 축소 효과는 메트포르민과 αCD4의 병용보다는 αCD8 병용투여 시에 종양이 커지는 것으로 메트포르민의 종양 축소 효과에는 CD8+Tcell 이 관여함을 알 수 있었습니다 (그림 1의 B). 이는 메트포르민이 종양내의 CD8+Tcell의 apoptosis을 억제하는 것으로 나타났습니다 (그림 1의 F).

메트포르민은 생체 내 항원특이적인 CD8 + TILs의 다기능성 향상

MO5(mouse 악성 흑색종 세포종) mouse에서도 메트포르민 투여 시 종양의 성장 속도가 둔화되는 것으로 종양 축소 효과가 특정 세포주에 특이적인 현상이 아니지만(그림 2의 A)OVA과 TRP2에 대한 항원특이적인 CD8+ TIL은 메트포르민 투여 군에서 유지 또는 증가하였고(그림 2의 B), 종양에 있는 CD8+ TIL을 OVA과 공동 배양한 결과 메트포르민 투여 군에서 사이토카인인 IFNγ와 TNFα의 생산 능력이 향상되었습니다 (그림 2의 C).

[그림 2] 메트포르민 투여에 따른 CD8+ TIL의 다기능성

TIL : Tumor Infiltrated Lymphocyte

메트포르민에 의한 종양 축소 작용은

EM 및 E가 담당 

[그림 3] CD8+TILs의 TCM/TEM ratio에서 메트포르민의 영향

H : TCM(memory Tcells into central memory), CM

L : TEM (memory Tcells into effector memory), EM

E : effector

RLmale 1 mouse(그림 3의 A와 B)와 MO5 mouse(그림 3의 C와 D) 에서 메트포르민 투여 후 7일, 10일, 13일의 종양에서 회수한 메모리 Tcell의 분획에 미치는 영향을 계산한 결과 메트포르민 비투여군에서는 10일째 CM=EM, 13 일째 CM은 상승, EM은 감소하여 CM이 우세하였습니다. 반면, 메트포르민 투여군에서는 10 일째, 13 일째 CM은 모두 감소하였고 EM이 우세하였습니다.

다기능성을 지닌 메트포르민 유도 CD8 +

TILs은 TCM보다 TEM

[그림 4] 메트포르민에 의해 유도된 CD8+TILs의 다기능성과 TCM 및 TEM

RLmale 1 mouse의 10일째 종양에서 발견한 CD8+TIL의 IFNγ와 TNFα IL-2 생산을 메트포르민 비투여군에서는 TCM이, 메트포르민 투여군에서는 TEM이 우세하였습니다 (그림 4의 A). 또한 메트포르민 투여군에서는 여러 사이토카인을 생산하여 TEM이 다기능을 가지고 있음을 확인할 수 있었습니다 (그림 4의 B).

메트포르민 병용시 CD8+Tcells

세포면역요법과 암백신의 효과 향상

[그림 5] 백신 또는 세포요법에서의 메트포르민 병용투여 효과 

CD8+T가 단독으로는 종양내 침투가 어려우며, OVA 백신과 동시투여시 CD8+T가 종양내 침투하지만 사이토카인 생산능력이 없었습니다. 여기에 메트포르민을 병용하면 CD8+T가 종양내 침투할 뿐만 아니라 사이토카인 생산능력이 나타났습니다 (그림 5의 A). 또한 메트포르민은 AMPK억제제 투여 시험(그림 5의 B, C 및 D) 을 통해 종양 축소 효과가 AMPK를 통하는 것으로 확인되었습니다.

(참고문헌)

Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, Metformin

vol. 112 no. 6  Shingo Eikawa,  1809-1814, doi:10.1073/pnas.1417636112