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면역세포에서 미토콘드리아 산화 기능 이상이 당뇨병을 야기한다.

당뇨병은 심각한 합병증을 초래하는 대표적인 대사질환으로, 유전적 요인, 비만, 운동부족, 스트레스 증가, 교감신경 활성 증가 등으로 인하여 우리나라에서도 당뇨병 유병율이 증가하는 추세이며, 2030년에는 500만 명 이상의 당뇨병 환자가 발생할 것으로 예측되고 있다.

당뇨병의 근본적인 원인은 인슐린 저항성으로, 인슐린의 양은 정상적으로 분비되지만, 제대로 작용이 이루어지지 않아 포도당 대사의 장애를 일으켜 혈당 상승을 유도하고 이는 당뇨병, 고혈압, 비만, 심혈관 질환 등 다양한 질병을 유발하게 된다.

[그림1. 대식세포 내에서 미토콘드리아 기능이상에 작용하는 GDF15에 의한 당뇨병 개선 확인 모식도 (출처 : 한국연구재단)]

면연세포인 대식세포의 미토콘드리아 기능 이상이 생기면, 지방 내 염증과 인슐린 기능 저하가 악화되고, 미토콘드리아 기능 이상에 대한 방어 기작으로 인체 호르몬인 GDF15가 분비된다. GDF15 호르몬은 미토콘드리아의 지방 산화 반응을 도움으로서 지방 내 염증의 완화, 전신 당뇨병의 치료 효과를 보인 것을 충남대학교 송민호 교수 연구팀이 규명하여, 국제학술지 Nature Communications에 2018년 4월 19일 게재되었다.

연구방법

OxPhos(Oxidative Phosphorylation) subunits의 생물발생에 관여하는 필수 mitoribosomal 인자인 Crif1(CR6-interacting factor1)의 골수 특이적 결손으로 미토콘드리아의 산화적 인산화(OxPhos)가 감소된 마우스 모델(MacHO)을 제작하였고, 이 마우스 모델들은 대식세포의 M1 분극화 및 지방조직의 염증을 동반한 전신의 인슐린 저항성을 가진다는 것을 확인하였다.

연구결과

[그림2. 대식세포 내 미토콘드리아 기능이상에 의한 당뇨병 유발 확인]

대식세포 특이적 Crif1 결손 모델에 대식세포 내 미토콘드리아 기능이상이 발생되면 대식세포가 M1으로 분극화되고, 고지방식이를 시행하였을 때, 당 불내성 (glucose intolerance)과 함께 인슐린 저항성이 유발됨을 알 수 있었다. 또한, 대식세포의 성향을 확인해 본 결과, 항염증 기능을 하는 M2(Arg1, Ym1, Fizz1)의 활성은 감소되고, M1(IL-6, iNOs, TNF-α)의 활성 및 염증반응이 증가함에 따라, 미토콘드리아 내 OXPHOS 복합체가 대식세포에서 염증반응과 함께 전신의 인슐린 저항성을 조절하는 중요한 인자임을 알 수 있었다.

[그림3. 당뇨질환 모델에서 GDF15에 의한 당뇨병 개선 확인]

보유 모델 (MacHO)을 대상으로 염증 반응을 완화시킬 수 있는 여러치료 물질 중 대식세포에서 Growth differentiation factor15 (GDF15)이 발생하여 염증을 억제하는 것을 확인하였다.

산화 기능이 손상된 쥐에서 대식세포 GDF15의 발현은 감소되지만, rosiglitazone 및 IL-4로 자극시 유도되었다. 염증을 억제하는 기전으로 GDF15이 미토콘드리아에 작용하여 Fatty acid oxidation을 증가시킴으로서 대식세포를 항염증(M2) 성향으로 분극화를 유도하였다.

더불어, ob/ob 마우스(비만 형질 보유 마우스) 및 Crif1의 골수특이적 결손을 가진 HFD(고열량식이) 수행 마우스(MacHO)에 GDF15을 처리하여 인슐린 저항성의 개선, 지방조직의 염증 조절 및 대식세포의 산화 기능의 향상되는 것을 확인하였다.

결론

이 연구를 통해 대식세포의 산화 기능 저하가 전신의 인슐린 저항성및 지방 내 염증을 유발한다는 것을 입증하였다. GDF15은 활성 자가분비(autocrine) 및 주변분비(paracrine) 호르몬이며, 대식세포의 항염증 반응 (M2 like polarization)을 유도하여 염증을 억제하고, 전신의 대사적 항상성을 향상 및 비만을 감소시킨다. 이러한 현상은 GDF15이 당뇨병 치료 물질로써의 능력이 있음을 제시한다.

참고문헌

1. Reduced oxidative capacity in macrophages results in systemic insulin resistance, Nature communications, (2018) 9:1551, DOI: 10.1038/s41467-018-03998-z