등록일2017-05-18
펨브롤리주맙(pembrolizumab)의 진행성 방광암에서의 임상 3상 효능 확인
펨브롤리주맙(pembrolizumab)의 작용기전
펨브롤리주맙(상표명: 키트루다, KEYTRUDA)는 T 세포 표면에 발현되어 있는 PD-1 (programmed death 1) 단백질을 특이적으로 결합하는 항체이다. PD-1은 암세포 표면에 존재하는 리간드인 PD-L1 (programmed death ligand 1) 단백질과의 결합을 통해 T 세포의 기능을 저해하는 신호를 보냄으로써 암세포에 대한 T 세포의 면역 반응을 막는 역할을 한다. 이에 펨브롤리주맙은 이러한 PD-1과의 결합을 통하여 PD-1/PD-L1의 결합을 막아 T 세포 활성화에 기여한다.
그림 1. 키트루다 작용기전 (키트루다 웹페이지)
진행성 방광암에 대한 임상 시험 배경
방광암은 전이단계에서의 치사율이 높은 암 중에 하나이다. 백금(platinum)계 병용치료법은 전이암에 대한 1차 치료의 표준으로 간주되어왔다. 백금착제 치료제 중 하나인 카보플라틴(carboplatin) 병용치료법은 약 9개월, 시스플라틴(cisplatin) 치료법은 12개월에서 15개월의 생존 효과를 보여주었다. 하지만, 이러한 백금착제 치료 이후의 약물요법에 대한 국제적인 표준 치료법이 없는 상태이다. 여전히 전세계적으로는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)과 같은 단일 약물치료에 의존하고 있고, 유럽지역에서는 빈플루나인(vinflunine)이 승인되었지만 전체생존기간 연장은 단 2개월에 불과하다. 따라서, 2차 치료를 했을 때의 전체 생존기간이 단지 6, 7개월에 불과하기 때문에 진행성 방광암환자에 대한 효과적인 조합의 약물치료가 요구되어왔다.
펨브롤리주맙은 PD-1에 대한 인간화 단일클론 항체로 PD-1과 그 리간드인 PD-L1의 결합을 막음으로써 T 세포 내의 저해 신호를 지연시키는 효과를 나타낸다. 그 효과에 대한 임상 결과로, 진행성 방광암 환자(Phase 1b KEYNOTE-012, Phase 2 KEYNOTE-052)에게서 항암효과를 보여주었다.
본 임상 3상(KEYNOTE-045) 시험에서는 백금착제 치료 후 2차 치료로서 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈플루나인과 같은 약물요법과 펨브롤리주맙을 이용한 면역항암제의 치료 효과를 비교하였다.
임상 결과 – 생존기간, 객관적 반응율, 이상반응
전체 생존기간(OS, overall survival) 및 객관적 반응율(ORR, objective response rate)
전체 생존기간면에서 비교하면 펨브롤리주맙 그룹이 약물요법그룹 보다 생존기간이 연장되었다. (그림 2A) 전체 생존기간 중앙값(median overall survival)은 펨브롤리주맙그룹이 10.3개월, 약물요법그룹이 7.4개월이었다. 이를 토대로 펨브롤리주맙 치료군의 43.9%, 약물 치료군의 30.7%가 12개월까지의 예측 생존율을 보여 펨브롤리주맙의 항암치료효과를 증명할 수 있었다.
종양의 진행단계가 아닌 상태의 사람이 진행 또는 사망에 이르기까지 생존한 기간을 나타내는 무진행 생존기간(PFS, progressive-free survival)에서는 상대적으로 두 그룹간의 큰 차이는 보이지 않았다. (그림 2B)
표 1. 임상대상 환자의 특성
하지만, 객관적 반응율(ORR, objective response rate)에서는 두드러진 차이를 보였다. 펨브롤리주맙 그룹이 21.1%, 약물요법 그룹이 11.4%로 두 배 정도의 차이를 보였으며, 12개월까지의 약물 반응기간을 보이는 환자비율에 대한 예측치를 계산한 결과, 펨브롤리주맙 그룹은 환자의 68%, 약물요법 그룹은 35%로 펨브롤리주맙의 약효지속력이 더 훌륭한 것으로 나타났다. (그림 3)
그림 2. 전체 생존기간과 무진행 생존기간 그림 3. 두 그룹간의 객관적 반응에 대한 반응 기간 비교
이상반응(AE, adverse events)
두 그룹간의 이상반응 결과에서는 펨브롤리주맙 그룹은 60.9%, 약물요법 그룹이 90.2%로 펨브롤리주맙 그룹에서 상대적으로 낮은 이상반응을 보였다. 치료제에 의한 심각한 이상반응 발생 비율(펨브롤리주맙 15.0% vs. 약물요법 49.4%)은 펨브롤리주맙의 2차 치료제로서의 안전성을 보다 잘 대변해준다고 할 수 있겠다. (표 2)
표 2. 각 약물 처리군에 대한 이상반응 결과
펨브롤리주맙 임상 3상 시험 결과의 의의
결론적으로, 펨브롤리주맙은 약물요법에 비해 약 3개월의 생존기간의 연장 효과와 함께 보다 높은 객관적 반응율을 보여주었다. 또한, 이상반응 비율에서도 약물요법에 비해 낮은 수치를 나타내 약물에 대한 부작용도 낮출 수 있는 것으로 조사되었다. 경쟁사의 임상연구에서 anti-PD-L1 항체인 아테졸리무밥(atezolimumab)과 더발루맙(durvalumab), 그리고 anti-PD-1 항체인 니볼루맙(nivolumab)에서도 역시 펨브롤리주맙과 유사한 효능이 관찰되었다. 아테졸리무맙과 니볼루맙은 이러한 결과를 바탕으로 임상승인을 받을 수 있었지만 미국에 한정된 것이었고, 단일 그룹에서 얻어진 결과라는 점에서 한계가 있었다.
하지만, 이번 펨브롤리주맙에 대한 임상 3상 연구의 성과는 무작위적으로 배정된 큰 규모의 대상자 그룹에서 얻어진 확실한 효능의 차이를 보여줬다는 점에서 신뢰성이 높다 하겠다.
근거)
Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026
키트루다 웹페이지 http://www.keytruda.com