등록일2016-07-28
IHD 병력을 지닌 환자에게 Statin 치료를 통한 LDL-C의 “Lower-is-better” 전략 과연 올바른가?
안정형 허혈성 심장질환(Stable Ischemic Heart Disease, IHD)을 앓았던 환자에게 statin 투여를 통한 엄격한 LDL-C 수치 조절이 과연 의미 있는지에 대한 연구결과가 발표되었다. 해당 연구는 이스라엘 Clalit Health Services소속의 Morton Leibowitz박사 연구팀이 진행하였으며, “JAMA Internal Medicine” 온라인판에 2016년 06월 20일자로 발표되었다.
IHD병력을 가진 환자는 심혈관계 이상반응이 재발할 위험성이 높고, Statin을 장기복용 하도록 권고하고 있다. 하지만 가이드라인마다 설정된LDL-C 수치가 다른데, 미국심장협회(America Heart Association)는 목표 LDL-C 수치에 대해 구체적으로 정하지 않았지만, 유럽 순환기협회(European Society of Cardiology)는 목표 LDL-C 수치를 70mg/dL로 권고하고 있다.
최근 무작위 배정 임상시험(RCTs) 결과들은 Statin 집중치료를 할수록 심혈관계 이상반응이 줄어든 다는 것을 보여주었고, 이를 통해 Statin을 다른 약과 병용하여 2차 예방을 위해 사용하고 있다. 이러한 상황에서, Morton Leibowitz박사는 RCT가 아닌 실생활에서도 정말 Statin을 이용한 2차 예방이 주요 심혈관계 이상반응(major adverse cardiac events, MACE, 급성심근경색, 협심증, 혈관성형술, 혈관우회로술, 뇌졸중, 모든 원인에 기인한 사망률)을 감소시켜주고, 또한 LDL-C 수치의 “lower is better”전략이 적절한지에 대한 확인을 해 보고자 해당 연구를 시작하게 되었다.
Statin 치료에 따른 LDL-C 농도 수치로 MACE 발생률 위험을 비교
본 연구는 2009년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 Clalit Health Services에서 최소 1년 이상 statin 치료를 받은 만 30~84세 환자를 골라 실시하였다. 이 중 3개월 이내 검사 수치에서 대사 이상(공복 혈당 수치 300mg/dL 이상, 혈청 thyrotropin 수치 6mIU/L 초과 또는 0.4mIU/L 미만, LDL-C 130mg/dL 초과, TG 600mg/dL 이상)을 나타내거나 활동성 암을 가지고 있는 환자, 복약 순응도가 80% 미만인 경우는 제외하였다.
[그림 1] 참여 대상자 선정 diagram
가이드라인에 따라 각 군의 LDL-C 수치의 범위를 저수치(low)군(≤70.0mg/dL), 중등도수치(moderate)군(70.1-100.0mg/dL), 고수치(high)군(100.1-130.0mg/dL)으로 설정하였다.
저수치군보다 중등도수치군에서 MACE 발생률 더 낮아
위 조건에 따라 수집된 총 126,378명의 환자 중 선정/제외기준을 충족시키는 총 31,619명 중 9,086명(29%)의 환자의 LDL-C 수치가 70mg/dL이하였으며, 16,782 명(53%)의 환자는 70.1-100.0mg/dL, 5,751 명(18%)의 환자는 100.1-130.0mg/dL 이었다. 각 군별 인구학적 정보, 복용한 약물 등에는 유의한 차이가 없었다.(표1)
중등도수치군에 비해 저수치군이 당뇨, 허혈성 심부전, 심각한 만성신질환과 같은 동반질환을 더 많이 가지고 있었다. 고수치군의 경우 당뇨환자 비율은 중등도군보다 낮았지만, 다른 항목들은 고수치군이 조금 높거나 거의 유사한 수준을 보였다. (표2)
[표1] 각 군별 인구학적 정보
[표2] 각 군별 동반질환 정보
중등도수치군에서는 총 4,595건의 MACE(1,000명당 71.0건)이 발생하였고 저수치군에서는 2,681건의 MACE(1,000명당 78.1건), 고수치군에서는 1,759건의 MACE(1,000명당 81.3건)가 발생하였다. 자세한 Hazard Ratio 등은 표3을 통해 확인할 수 있다.
[표3] 각 군별 MACE 발생률 및 HR(전체, 나이별, Propensity-Matched Population별)
그림2를 통해 LDL-C 수치와 MACE 발생 위험률 간의 상관관계를 확인할 수 있다.
[그림 2] LDL-C 수치와 MACE 위험률에 대한 Cubic Spline Transformation
“Low Is Better” 전략을 다시 한번 생각해볼 때
본 연구는 병력으로 IHD를 가진 사람 중 statin을 복용하는 수만 명 이상의 대규모 환자들에 대해서 무작위 배정시험처럼 엄격한 선정/제외 조건 없이 시행하였다. 최근 연구들에서는 LDL-C 수치의 ‘Low is better’ 전략이 옳다고 보인 반면, 이 연구를 통해 Morton Leibowitz박사 연구팀은 LDL-C 수치를 엄격하게 70mg/dL이하로 조절한다고 해도, 70~100mg/dL군에 비해 MACE 위험률이 통계적으로 유의한 차이가 나지 않음을 보였다. 하지만 100~130mg/dL군에 비해서는 MACE 위험률이 유의한 차이가 있게 증가함을 확인할 수 있었다. 또한 Cubic Spline Transformation 을 통해 LDL-C 수치가 90mg/dL이하로 조절할 경우 위험률이 감소되지 않음을 보았을 때, 부분적으로는 ‘Low is better’ 전략에 문제가 있음을 보였다. 물론 본 연구에서도 복약순응도가 최소 80% 이상인 환자를 대상으로 했다는 점, IHD가 일어났었던 사람들에 대해 조사했기 때문에 현재 일어난 사람에 대해서는 적용하기 불충분 하다는 점, 1년 후 LDL-C 수치만 확인해 이용했기 때문에 그 LDL-C 수치가 유지되고 있었는지 확인하기 힘든 점 등이 한계점으로 지적되지만, 모든 환자에 대한 과도한 LDL-C 조절 시도가 올바르지 않음을 보여주었다는 것이 이 연구의 의의라 할 수 있을 것이다.
[근거]
Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment
Morton Leibowitz, MD; Tomas Karpati, MD; Chandra J. Cohen-Stavi, MPA; Becca S. Feldman, ScD; Moshe Hoshen, PhD; Haim Bitterman, MD; Samy Suissa, PhD; Ran D. Balicer,MD, PhD,
JAMA Internal Medicine. Published online June 20, 2016.