등록일2018-04-12
비만이 유방암 치료제의 내성을 증가시키는 요인이 될 수 있다.
미국 Massachusetts General Hospital(MGH) 연구진에 의하면, 비만이 일부 암환자에게서 혈관신생억제제로 작용하는 항암제 치료제의 내성을 갖게 하는 이유가 될 수 있다고 말한다. MGH 연구진은, 유방암 환자와 2가지 마우스 모델을 가지고 실험을 하였고, 그 결과 비만이 어떻게 유방암 치료제로 사용되는 항혈관내피성장인자(Anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)의 내성을 증가시킬 수 있는지를 확인하였다. 또한 연구진은 비만이 유방암 뿐 아니라 다른 암 환자에게서도 마찬가지로 그 위험성이 증가될 수 있다고 말하고 있다.
비만과 연관된 요인들을 타겟하면 anti-VEGF 치료 반응율을 개선시킬 수 있다.
비만은 여러 암에서 생존율을 감소시키는데 관여한다고 알려져 있다.전이성 대장암의 경우, 비만이 특히나 신생혈관억제제로 치료받는 환자에게서 생존율 감소를 확인한 연구는 있었지만, 다른 암에서 명확하게 연구된 바가 없었으며, 이번 연구는 비만이 anti-VEGF 치료를 받는 유방암 환자들에게 어떠한 영향을 미치는지 확인한 첫 번째 연구이다.
이번 연구를 통해 비만이 유방암에서 암 유형에 따라 IL-6와 같은 염증 인자와 신생혈관촉진인자인 FGF-2(Fibroblast growth factor-2)를 증가시킴으로서 anti-VEGF 내성을 높이는 것을 확인하였다.
이전 연구들에서 VEGF 차단에도 불구하고, 염증 유발 인자 및 신생혈관촉진인자에 의해 혈관 신생 및 종양 성장을 유지할 수 있음이 밝혀져 있다. 흥미로운 점은 지방 조직 팽창이 혈관 성장보다 빨리 일어날 경우 혈관이 제대로 형성되지 않은 저산소증(hypoxia) 조직을 야기시키고, 비만인 사람들에게서 염증 및 신생혈관촉진인자를 유발하는 사이토카인의 분비가 증가된다는 것이다.
유방암 환자의 약 70%가 과체중 혹은 비만이며, 유방 종양은 특히나 지방 조직에 분포한다. 따라서, 연구진들은 비만이 염증 및 신생혈관촉진인자를 과도하게 분비시켜 유방암 치료에 대한 내성을 증가시킬 수 있다는 가설을 세웠다.
비만, anti-VEGF 치료를 받는 환자들
연구진들은 화학요법치료를 병행 혹은 단독으로 anti-VEGF 치료제인 bevacizumab을 투약받은 99명의 유방암 환자들을 대상으로 한 임상 2상 시험 결과를 재검토하였다.
Anti-VEGF 항체 bevacizumab(Avastin®)은 FDA로부터 전이성 유방암 치료제로 승인받았지만, 그 이후 연구에서 환자의 전반적인 생존율 개선이 부족하다는 이유로 유방암 치료제 승인이 철회되었다.
체질량지수(BMI) 25이상인 비만 혹은 과체중으로 분류된 환자의 경우, BMI 25미만인 환자 보다 종양 사이즈가 평균 33% 정도 큰 것으로 나타났으며, 이들 환자의 조직 샘플에서 혈관이 더 적게 생성되어 있음을 확인하였다. IL-6와 FGF-2 발현 역시 과체중 혹은 비만 환자에게서 더 증가되어 있음을 확인하였다.
마우스 모델에서 IL-6, FGF-2이 미치는 영향
Estrogen receptor-positive(ER+, E0771), triple-negative(TN, MCaIV) 비만 유방암 쥐 모델을 이용하여 유방암 유형에 따라 IL-6, FGF-2가 anti-VEGF 치료에 미치는 영향을 평가하였다.
E0771 비만 쥐의 경우, 지방이 풍부한 종양 조직 뿐 아니라 혈장에서도 IL-6의 발현이 증가되어 있었으며, IL-6를 차단한 결과 마른 쥐에게서 보이는 효과 수준으로 anti-VEGF 치료 반응률이 개선되는 것을 확인하였다.
환자 샘플과 마찬가지로, 비만 쥐에서 종양 사이즈 증가를 관찰하였고, 지방세포가 많은 종양 부위에서 혈관 밀도가 감소되어 있었으며, 저산소 상태임을 확인하였다.
특히나 연구진들은 anti-VEGF 치료 시, 지방이 없는 종양 부위에서는 세포괴사(necrosis)가 일어나는 것을 확인하였으나, 지방세포가 많은 부위에서는 종양 세포 증식이 여전히 증가됨을 관찰하였다.
Fig 1. 지방 세포 분포에 따른 anti-VEGF 투여 전과 후의 종양 세포 괴사 비교
또한, 비만 쥐에서 IL-6는 VEGF와 함께 종양 세포 증식에 관여하는 것을 확인했으며, anti–IL-6와 anti-VEGF를 동시 투여했을 때, 혈관 밀도가 증가하고 저산소 증상이 감소되는 것을 확인하였다.
MCaIV 비만 쥐의 경우, IL-6는 증가되지 않았으며, FGF-2 발현이 증가되었는데, FGF-2는 종양 주변부의 지방 세포가 많은 부위에서 발현이 많았다. FGF-2를 차단하면 마른 쥐에게서 보이는 효과 수준으로 anti-VEGF 치료 반응률이 개선되는 것을 관찰하였다.
또한, 연구진은 anti-VEGF를 투여한 비만 쥐에게 메트포르민을 투여 시 FGF-2 발현이 감소됨을 확인하였다. 항당뇨약인 메트포르민은 FGF-2 세포내 발현을 감소시킨다고 알려져 있는 약물이다. 이들은 메트포르민이 FGF-2의 downstream signaling pathway를 비활성화시키는 것을 확인하였다.
마른 유방암 쥐 모델에서는 IL-6, FGF-2를 차단해도 치료 반응률에 별다른 영향을 미치지 않았다.
결론
연구진들은 이번 연구를 통해, 비만이 혈관 밀도 감소 및 저산소 조직 형성에 관여하며, 종양 성장을 증가시키고, 지방세포가 많은 유방암 종양 부위에서의 IL-6 및/또는 FGF-2를 증가시켜 anti-VEGF 치료 내성을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 따라서, 유방암 유형에 따라 염증인자나 신생혈관촉진인자를 차단시킴으로서 비만 환자의 anti-VEGF 치료율 개선 가능성을 제시해주고 있다.
Fig 2. 비만, anti-VEGF 치료에 대한 종양 내성을 촉진한다.
참고자료
1. Sci. Transl. Med. 2018; 10 vol432, eaag0945