HANALL BIOPHARMA

스타틴과 에볼로쿠맙 병용 시 심혈관질환 예방 효과 최초 확인

PCSK9 inhibitor Evolocumab

그림 1. 에볼로쿠맙 성분 ‘암젠사의 Repatha’

에볼로쿠맙(암젠사의Repatha, evolocumab) 은 LDL수용체와 결합해 분해를 촉진시키고 간에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 흡수를 차단하는 전구단백질전환효소(PCSK9)를 억제하는 단일클론 항체이다. 기존 고콜레스테롤 혈증 치료제와 다른 기전으로, 2015년 FDA로부터 동형접합 및 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 최대 용량 스타틴에 추가 치료가 필요한 환자를 대상으로 승인 받았다.

그간 임상에서 에볼로쿠맙은 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 LDL-C를 유의하게 감소시켰으나, 장기간의 안전성과 심혈관계 영향은 입증되지 않았다.

지난 2017년 3월 17일 최초로 에볼로쿠맙의 심혈관계 예후를 평가한 연구결과가 발표되어 이목을 끌고 있다. 해당 연구는 미국 하버드의대 브리검 여성병원의 Marc S.Sabatin 교수와 연구진이 진행하였고,  NEJM(The New England Journal of Medicine)에 게재되었다.

에볼로쿠맙의 심혈관계 예후를 평가한 FOURIER 연구

해당연구는 FOURIER(Further Cardiovascular Outcomes Research with PSCK9 inhibition in Subjects with Elevated Risk)로 명명되었으며, LDL-C 수치가 70mg/dL 이상인 죽상 경화성 심혈관 질환 환자 또는 스타틴 치료를 받고 있는 환자 총 27,564명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조군 연구였다.

환자들은 스타틴+에볼로쿠맙 투여군과 스타틴+위약 투여군으로 무작위 분류되었고, 에볼로쿠맙은 2주마다 140mg 또는 매 월 420mg 피하투여 받았다.

​1차 종료점은 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정성 협심증 입원, 관상동맥재개통술을 받은 경우. 2차 종료점은 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 발병으로 설정하였다. 추적관찰 기간은 2.2년(중앙값)이었다.

에볼로쿠맙의 심혈관계 질환 예방 효과

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그림 2. 시간에 따른 LDL-C(Low-Density Lipoprotein-Cholesterol) 농도 변화

스타틴과 병용 시PCSK9 억제제 인 evolocumab은 위약과 비교하여 기준치에서 59 %까지 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추었다.

(중간값은 위약군 92mg /dL, 에볼로쿠맙 투여군30mg / dL)

​그간 밝혀진 대로, 에볼로쿠맙은 스타틴 병용 시 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과를 보였다.

표 1. 1차, 2차 종료점

1차 종료점에서 에볼로쿠맙은 위약 대비 우월한 효과를 나타내었다.

​1차 종료점 발생률은 에볼로쿠맙군이 9.8%, 위약군이 11.3%로 약 1.5%차이가 났고, 위험은 15% 감소하였다. (HR 0.85) ​2차 종료점은 더 큰 효과를 나타내었다. 발생률은 5.9% vs 7.4%로 1.5%차이였지만, 위험은 20% 감소하였다. (HR 0.80)

그림 3. 심혈관질환 누적 발생률. (The Kaplan–Meier rates)

이러한 에볼로쿠맙의 심혈관질환 예방 효과는 시간이 지날수록 더 뚜렷한 효과를 나타내었다.

그래프 A와 B는 각각 1차, 2차 종료점에 대한 누적 발생률을 나타내는데, 시간이 지날수록 에볼로쿠맙군과 위약군의 차이가 커지는 것을 볼 수 있다.

표 2. 이상반응

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​위 표에서 확인할 수 있듯이, 두 군간 가벼운 이상반응, 중대한 이상반응 모두 발생 비율 차이는 없었다. 또한, 근육 관련 이상반응, 백내장, 신경인지 이상반응, 출혈성 뇌졸중의 발생률도

두 군간 유의한 차이는 없었다. 알러지 반응도 그룹 간 유의미한 차이는 없었다. (3.1%vs2.9%)

​주사 부위 이상반응은 드물었지만 에볼로쿠맙군에서 더 많이 발생하였다.(2.1%vs1.6%)

​그러나, 이 중 대다수는 경미한 것이었으며 각 군 중 0.1% 환자만 주사 부위 반응으로 투여를중단하였고 그 수는 위약 군이 더 많았다.

국내 허가 단계에 있는 에볼로쿠맙 

결론적으로, 스타틴과 병용한 에볼로쿠맙은 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추고, 심혈관 질환 예방효과를 보여주었다. 목표로 한 4년의 추적 기간 보다는 짧았지만, 예상한 발생비율 보다 약50%가 더 높게 나타나 추적 기간이 짧아진 것이었다. 

​FOURIER 연구는 PCSK9 억제 약물 중 최초로 심혈관계 예후를 평가한 장기연구이고, 연간 14,000 달러의 비싼 약이 과연 그만한 효과를 나타내는 지 검증한 것으로 의미가 크다.

FDA, EMA에 이어 일본 후생노동성에서도 승인 받았으며, 현재 국내 허가단계에 있다.

비스타틴계 약물로, 에볼로쿠맙의 귀추가 주목된다.

[근거]

1. MS Sabatine et al. N Engl J Med. 2017 Mar 17.