등록일2018-04-27
메트포르민 장기복용에 대한 MMA(B12 결핍의 Biomarker) 및 신경병증 점수
비타민B12와 메트포르민 치료 사이의 연관성은 1969 년에 처음 보고된 이후로 여러 임상 시험과 관찰 연구로 연관성을 확인했으나 생물학적 및 임상적으로 의미가 있다는 결정적인 증거가 부족하였다. 이와 관련하여 HOME trial(Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic effects)은 메트포르민 장기간의 복용이 시간에 따라 B12 수준이150 pmol/l (임상적으로 적합하다고 간주되는) 이하로 초래할 수 있으며 혈청 Homocysteine의 증가를 동반한다는 것을 최초로 입증했다.1 본 연구는 HOME trial 장기연구의 post hoc analysis로 메트포르민과 MMA (methymalonic acid), Neuropathy Score(NPS)와의 관련성에 대해 분석하였다.
시험방법
HOME trial은 인슐린을 투여받는 2형 당뇨환자 총 390명을 대상으로 4.3년간 하루 3회 850mg의 메트포르민과 위약을 투여받는 군으로 무작위 배정하여 비타민 B12, 엽산, Homocysteine의 변화량을 평가한 연구로써 메트포르민의 장기 투여시 비타민 B12 감소와 관련이 있고 혈청 Homocysteine 농도의 증가가 이를 반영1함을 보여준바 있다.
[그림1] 메트포르민 장기투여의 비타민 B12, 엽산, Homocysteine 변화
본 post hoc 분석에서는 HOME trial 완료 대상자로부터 기저상태에서 비타민 B12 결핍 및 비타민 B12 보충요법을 실시한 16명의 시험대상자를 제외하고 MMA(Homocysteine보다 더 특이적인 조직내 비타민 B12의 marker)의 증가가 신경병증의 발병 또는 진행과 관련이 있는지를 조사했다.
[그림2] 시험 디자인
메트포르민과 MMA
위약과 비교했을 때 MMA에 대한 메트포르민의 주요 효과는 유의했으며(difference 0.039 μmol/l, 95%CI : 0.019 to 0.055), 축적량(gram X year)에 따라 증가했음을 확인할 수 있었다.
[그림3] 시간 및 축적량에 따른 MMA 수치
신경병증 점수에 대한 메트포르민의 HbA1c와 비타민 B12 매개 효과
메트포르민은 위약과 비교하여 신경병증 점수에 유의한 영향을 미치지 않았다 (metformin 1 년당 0.032의 증가, 95 % CI : - 0.12 to 0.18, p = 0.34). 기존 연구에서의 메트포르민군과 위약군 간의 HbA1c의 평균 차이는 0.40 % 포인트 (-0.55 to -0.25, p <0.001)였다. MMA와의 병합 요법의 효과를 평가하기 위해 비타민 B12 결핍과 HbA1c 를 사용하여 이변량 매개 모델을 개발했다. 모델의 가설은 메트포르민 (gram X year) 용량의 잔여 효과 및 HbA1c와 MMA의 잠재적 중재 효과와 신경병증 점수에 잠재적 영향을 미치는 환자의 기저 변량으로 구성되었다(그림 4). 중재 모델에서 볼 수 있듯이, HbA1c의 저하를 통한 유익한 중재 효과(메트포르민 gram X year 당 신경병증 점수 0.04 × 0.50 감소 = 0.020 감소)와, MMA 증가에 따른 작용(메트포르민 gram X year 당 0.04 × 1.06 = 0.042의 신경병증 점수의 증가)으로 메트포르민이 신경병증 점수에 미치는 영향은 유의하지 않음이 설명될 수 있다. 모든 경로는 잔여 경로 (metformin → neuropathy score (0.00, p = 0.939))를 제외하고는 유의하였다.
[그림4] HbA1c (%)와 MMA를 통한 신경 병증 점수에 대한 메트포르민의 효과
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결론
HOME trial의 장기 위약 대조 시험은 제 2 형 당뇨병 환자에서 메트포르민이 혈청 Homocysteine과 혈청 MMA (현재 연구)가 점진적으로 증가한다는 것을 보일 뿐 아니라, B12의 혈청 수준을 감소시킴을 보여준다. 혈청 MMA의 증가는 임상적인 신경병증 점수의 약간의 증가와 관련이 있었으나 전체적으로 메트포르민은 위약과 비교하여 신경 병증을 증가시키지 않았다. 이는 비타민B12 결핍의 유해한 영향이 포도당 조절의 개선에 의한 메트포르민의 보호 효과에 의해 저해될 수 있지만, MMA에 의해 평가된 조직내 B12 결핍은 신경병증 점수의 현저한 저하와 관련된다는 것을 볼 때, 장기간 메트포르민 사용자의 비타민B12 모니터링을 고려해야 함을 다시 한번 시사한다.
[첨부문헌]
1. Mattijs Out, Adriaan Kooy, Philippe Lehert, Casper A. Schalkwijke, Coen D.A., Stehouwere, Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methylmalonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3 year trial. Journal of Diabetes and its Complications (2018) 32:2
2,. Jolien de Jager, Adriaan Kooy, Philippe Lehert, Michiel G Wulffelé, Jan van der Kolk, Daniël Bets, Joop Verburg, Ab J M Donker, Coen D A Stehouwer, Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial, BMJ(2010)